مقدمه

Padsevonil (پادسوونیل، با کد توسعه UCB-0942) یک کاندیدای داروی ضدصرع (AED) است که توسط شرکت UCB طراحی و توسعه یافته است. این دارو به‌عنوان اولین عضو یک کلاس جدید دارویی شناخته می‌شود که به‌طور همزمان با دو هدف درمانی تعامل دارد: پروتئین‌های وزیکول سیناپسی 2 (SV2) در سطح پیش‌سیناپسی و گیرنده‌های گاما-آمینوبوتیریک اسید نوع A (GABAA) در محل اتصال بنزودیازپین در سطح پس‌سیناپسی. این مکانیسم دوگانه، Padsevonil (پادسوونیل) را به گزینه‌ای بالقوه برای درمان صرع مقاوم به دارو تبدیل کرده است، جایی که نیاز به درمان‌های مؤثر همچنان یک چالش بزرگ است.

مکانیسم اثر

Padsevonil (پادسوونیل) با ویژگی‌های داروشناختی منحصربه‌فرد طراحی شده است:

• اتصال به پروتئین‌های SV2: پادسوونیل با میل ترکیبی بالا به هر سه ایزوفرم پروتئین وزیکول سیناپسی (SV2A، SV2B، و SV2C) متصل می‌شود. میل ترکیبی آن به SV2A (pKi 8.5) به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از لِوِتیراستام (pKi 5.2) و بریواراستام (pKi 6.6) است. برخلاف این داروها که تنها به SV2A متصل می‌شوند، پادسوونیل به SV2B و SV2C نیز با میل بالا (pKi 7.9 و 8.5) متصل می‌شود. همچنین، کینتیک اتصال کندتری دارد (نیمه‌عمر جداسازی 30 دقیقه در مقایسه با کمتر از 0.5 دقیقه برای لِوِتیراستام و بریواراستام)، که ممکن است به اثربخشی پایدارتر کمک کند.
• تعامل با گیرنده‌های GABAA: پادسوونیل به‌عنوان یک آگونیست نسبی در محل بنزودیازپین گیرنده‌های GABAA عمل می‌کند، با میل ترکیبی پایین تا متوسط (pIC50≤6.1). در مقایسه با زولپیدم (آگونیست کامل)، کارایی نسبی پادسوونیل حدود 40% است، که نشان‌دهنده ویژگی آگونیست نسبی آن است. این خاصیت ممکن است خطر تحمل دارویی و عوارض جانبی مانند خواب‌آلودگی را کاهش دهد.
• فعالیت پیش‌ و پس‌سیناپسی: ترکیب این دو مکانیسم، پادسوونیل را قادر می‌سازد تا هم آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی را در سطح پیش‌سیناپسی تنظیم کند و هم فعالیت مهاری را در سطح پس‌سیناپسی تقویت کند، که می‌تواند اثربخشی آن را در کنترل تشنج‌ها افزایش دهد.

اثربخشی در مدل‌های پیش‌بالینی

مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که Padsevonil (پادسوونیل) اثربخشی قوی در مدل‌های مختلف تشنج و صرع در جوندگان دارد:

• مدل‌های تشنج حاد: پادسوونیل محافظت وابسته به دوز را در برابر تشنج‌های ناشی از پیلوکارپین، 11-دئوکسی‌کورتیزول، تحریک صوتی، و تحریک 6 هرتز نشان داد. با این حال، اثربخشی کمتری در مدل‌های پنتیلن‌تترازول، بیکوکولین، و الکتروشوک حداکثری داشت.
• مدل‌های صرع مزمن: در مدل‌های کاینات داخل هیپوکامپ (نمایانگر صرع لوب تمپورال انسانی) و مدل موش‌های ژنتیکی صرع غیابی استراسبورگ، پادسوونیل اثرات محافظتی وابسته به دوز را نشان داد. این مدل‌ها به‌ویژه برای ارزیابی درمان‌های صرع مقاوم به دارو اهمیت دارند.
• برتری نسبت به ترکیبات دیگر: در مدل 6 هرتز، پادسوونیل محافظت بیشتری نسبت به ترکیب دیازپام با لِوِتیراستام یا بریواراستام فراهم کرد، که نشان‌دهنده مزیت مکانیسم دوگانه آن است. همچنین، برخلاف دیازپام، تحمل به اثرات ضدتشنجی پادسوونیل در تست آستانه تشنج ناشی از پنتیلن‌تترازول مشاهده نشد.

کارآزمایی‌های بالینی

Padsevonil (پادسوونیل) در چندین کارآزمایی بالینی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی در بیماران مبتلا به صرع مقاوم به دارو مورد بررسی قرار گرفته است:

• کارآزمایی فاز IIa (NCT02495844): این مطالعه اثبات مفهوم، بیماران مبتلا به صرع کانونی مقاوم به درمان (≥4 تشنج در هفته، عدم پاسخ به ≥4 داروی ضدصرع) را بررسی کرد. بیماران به‌طور تصادفی به دریافت پادسوونیل (400 میلی‌گرم دو بار در روز) یا پلاسبو به‌عنوان درمان افزودنی تخصیص یافتند. در پایان دوره 3 هفته‌ای کور دوسو، 30.8% از بیماران دریافت‌کننده پادسوونیل در مقایسه با 11.1% در گروه پلاسبو کاهش ≥75% در فرکانس تشنج داشتند (نسبت شانس 4.14؛ P=0.067). در دوره برچسب‌باز 8 هفته‌ای، کاهش میانه فرکانس تشنج 55.2% بود. پادسوونیل به‌طور کلی ایمن بود، با عوارض جانبی شایع شامل خواب‌آلودگی (45.5%)، سرگیجه (43.6%)، و سردرد (25.5%).
• کارآزمایی فاز IIb (EP0091, NCT03373383): این مطالعه دوز‌یابی، بیماران را به دوزهای 50، 100، 200، یا 400 میلی‌گرم دو بار در روز یا پلاسبو تقسیم کرد. نتایج اولیه (کاهش فرکانس تشنج و نرخ پاسخ ≥75%) به اهمیت آماری در مقایسه با پلاسبو نرسید، اما بهبودهای عددی مشاهده شد. پادسوونیل به‌طور کلی قابل‌تحمل بود و هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد.
• کارآزمایی فاز III (EP0092, NCT03739840): این مطالعه اثربخشی دوزهای 100، 200، و 400 میلی‌گرم دو بار در روز را بررسی کرد. مشابه فاز IIb، نتایج اولیه به اهمیت آماری نرسید، اما بهبودهای عددی در کاهش تشنج مشاهده شد. ایمنی و تحمل‌پذیری پادسوونیل تأیید شد.
• مطالعه ARISE (فاز IIb): این study به بررسی اثربخشی و ایمنی پادسوونیل در بیماران با تشنج‌های کانونی مقاوم به دارو پرداخت. نتایج به اهمیت آماری برای نقاط پایانی اولیه (کاهش فرکانس تشنج و نرخ پاسخ ≥75%) نرسید، اما پادسوونیل به‌طور کلی ایمن بود.

ایمنی و تحمل‌پذیری

Padsevonil (پادسوونیل) در کارآزمایی‌های بالینی پروفایل ایمنی مطلوبی نشان داده است:

• عوارض جانبی شایع: خواب‌آلودگی، سرگیجه، و سردرد شایع‌ترین عوارض گزارش‌شده بودند. این عوارض معمولاً خفیف تا متوسط بودند و تنها تعداد کمی از بیماران به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند.
• عوارض جدی: عوارض جانبی جدی مرتبط با دارو نادر بودند (0.9%–3.4% در گروه‌های پادسوونیل در مقایسه با 3.6%–5.5% در پلاسبو). مواردی مانند ضعف عضلانی، هیپوناترمی، و وضعیت صرعی گزارش شد، اما اغلب قابل‌مدیریت بودند.
• مزایای تحمل‌پذیری: به دلیل آگونیست نسبی بودن در محل بنزودیازپین، پادسوونیل پتانسیل کمتری برای ایجاد تحمل دارویی در مقایسه با بنزودیازپین‌های کلاسیک دارد.

فارماکوکینتیک و تعاملات دارویی

مطالعات داروشناختی نشان داده‌اند که:

• جذب و متابولیسم: پادسوونیل عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود، با مشارکت جزئی CYP2C19. القاکننده‌های CYP3A4 (مانند کاربامازپین) و مهارکننده‌ها (مانند کتوکونازول) می‌توانند بر غلظت پلاسمایی آن تأثیر بگذارند.
• تعاملات دارویی: پادسوونیل پتانسیل القاء ضعیف CYP3A4 و مهار مبتنی بر مکانیسم CYP2C19 را دارد. مطالعه‌ای با کوکتل آنزیمی نشان داد که خطر تعاملات دارویی در پلی‌درمانی قابل‌مدیریت است، که برای بیماران با صرع مقاوم به دارو که معمولاً چندین دارو مصرف می‌کنند، اهمیت دارد.

وضعیت کنونی و چشم‌انداز

تا نوامبر 2023، Padsevonil (پادسوونیل) در فاز دوم کارآزمایی‌های بالینی قرار دارد. اگرچه نتایج فاز IIb و III به اهمیت آماری نرسیده‌اند، بهبودهای عددی در کاهش تشنج و پروفایل ایمنی مطلوب، پادسوونیل را به گزینه‌ای امیدوارکننده برای صرع مقاوم به دارو تبدیل کرده است. طراحی نوآورانه کارآزمایی‌ها، مانند استفاده از تصویربرداری PET برای تعیین اشغال هدف، رویکردی پیشگامانه در توسعه داروهای ضدصرع ارائه داده است.

چشم‌انداز آینده پادسوونیل به عوامل زیر بستگی دارد:

• نتایج کارآزمایی‌های بعدی برای تأیید اثربخشی.
• ارزیابی اثرات طولانی‌مدت بر شناخت، رفتار، و تعاملات دارویی در پلی‌درمانی.
• مقایسه با سایر داروهای جدید مانند سنوبامات و گاناکسولون برای جایگاه‌یابی در بازار.

نتیجه‌گیری

Padsevonil (پادسوونیل) با مکانیسم دوگانه و پروفایل ایمنی مطلوب، پتانسیل پاسخ به نیازهای برآورده‌نشده بیماران مبتلا به صرع مقاوم به دارو را دارد. اگرچه هنوز به تأیید کامل اثربخشی نیاز دارد، مطالعات پیش‌بالینی و بالینی اولیه نشان‌دهنده ظرفیت آن برای بهبود کنترل تشنج هستند. تحقیقات بیشتر برای روشن شدن نقش پادسوونیل در درمان صرع ضروری است.

منابع

• Leclercq K, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2020 Jan;372(1):11-20.
• Wood M, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2020 Jan;372(1):11-20.
• PubMed: Pharmacological Profile of Padsevonil.
• Muglia P, et al. Brain Commun. 2020.
• Rademacher M, et al. Epilepsia Open. 2022 Dec;7(4):758-770.
• Sciberras D, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024.
• UCB Press Release, 13 March 2020.
• Wikipedia: Padsevonil, updated 26 Feb 2025.
• Niespodziany I, et al. Epilepsia. 2020 May;61(5):914-923.
• Zaccara G, et al. Curr Pharm Des. 2017;23(37):5593-5605.

بازگشت به صفحه تازه‌های صرع